Dr. E.J. Mulder, onderzoeker/psychiater i.o., Accare,
Universitair Centrum Kinder- en Jeugdpsychiatrie Groningen
Vanaf maart 2000 deed Erik Mulder onderzoek naar de rol van serotonine bij autisme spectrum stoornissen.
Op 9 oktober 2006 promoveerde hij op het proefschrift 'the Hyperserotonemia of Autism Spectrum Disorders'.
Serotonine is een stof met verschillende functies, die voorkomt op vele verschillende plaatsen in het lichaam.
In de hersenen doet serotonine dienst als neurotransmitter.
Buiten de hersenen komt serotonine voor in de darm en het bloed, waar het een functie heeft in onder andere de prikkeloverdracht
en de bloedstolling. Vele fysiologische processen, zoals de temperatuurregulatie, slaap-/waakritme, seksualiteit en angst, staan
onder invloed van serotonine. Voorts blijkt dat afwijkingen in het serotonine systeem voorkomen bij psychiatrische ziekten, als
depressie, angst, alcoholisme en tenslotte autisme spectrum stoornissen. Naast een rol in het dagelijks functioneren heeft
serotonine ook een belangrijke rol in de ontwikkeling van het embryo en het zenuwstelsel.
Bij mensen met autisme werd al in de vroege jaren zestig een verhoogd serotonine gehalte gemeten in het bloed. Het bleek dat
ongeveer de helft van de mensen van autisme een verhoogd serotonineniveau in het bloed hadden. Serotonine wordt aangemaakt in de
darm, vanuit de darm komt het in het bloed. En hier wordt het grootste gedeelte in de lever en de longen afgebroken. Een klein
deel blijft in het bloed achter en wordt opgenomen in de bloedplaatjes via een molecuul, de serotonine transporter. Wanneer het
serotonine gehalte in het bloed verhoogd is, betekent dit dat het serotonine in de bloedplaatjes verhoogd is. Deze verhoging kan
verschillende oorzaken hebben, bijvoorbeeld een verhoogde aanmaak in de darm of een verhoogde activiteit van de serotonine
transporter.
De betekenis en de oorzaak van de verhoging van serotonine in bloedplaatjes bij mensen met autisme is niet bekend. Ondanks veel
onderzoek zijn verschillende belangrijke vragen nog niet beantwoord: Komt een verhoogd serotonine in plaatjes alleen voor bij
'kern-autisme' of is dit ook terug te vinden bij de andere autisme spectrum stoornissen? Is hyperserotonemie in bloedplaatjes
specifiek voor autisme of komt het ook voor bij mensen met een verstandelijke handicap? Is er een relatie tussen het klinisch
beeld, of een bepaald patroon van gedrag, en plaatjes serotonine waarden in autisme? Wat is de associatie tussen
erfelijkheidsaspecten van het serotonine systeem, hyperserotonemie en het klinisch beeld? Welk mechanisme veroorzaakt eigenlijk
de verhoging van de serotonine in de bloedplaatjes? Is de verhoging een gevolg van hoe het bloedplaatje omgaat met serotonine?
Of ligt de oorzaak bij een verhoogde productie van serotonine in de darm, waardoor het aanbod van serotonine aan het bloedplaatje
eenvoudig groter is? En tot slot: Zijn plaatjes serotonine waarden van nut voor het voorspellen van het effect van medicatie?
In het promotie-onderzoek van Erik Mulder is geprobeerd antwoord te geven op een aantal van deze vragen.
Karakterisering van de plaatjes hyperserotonemie van autisme
In het eerste onderzoek van het proefschrift werden verschillende beschrijvende aspecten van de plaatjes hyperserotonemie van
autisme onderzocht, in een grote groep patiënten met autisme spectrum stoornissen, een groep met een verstandelijke handicap
zonder autisme spectrum stoornis en een zich normaal ontwikkelende groep. Uit het onderzoek bleek dat verhoogde plaatjes
serotonine waarden niet alleen voorkomen bij 'kern-autisme', maar ook bij de mildere autisme spectrum stoornissen, zoals PDD-NOS.
Voorts waren verhoogde waarden van plaatjes serotonine geassocieerd met ontwikkelingsproblemen op het autisme spectrum en niet
met de verstandelijke ontwikkeling. De belangrijkste bevinding van dit onderzoek echter betrof het aantonen van een tweedeling,
of bimodale verdeling, van de serotonine waarden in de autisme spectrum groep. Een zogenaamde 'hyperserotonerge' subgroep
(met verhoogde serotonine waarden), bestaande uit ongeveer de helft van de autisme spectrum groep bleek te kunnen worden
onderscheiden van een subgroep met normale serotonine waarden. Tot op heden was het absoluut niet duidelijk of er sprake was van
een verschuiving naar rechts van de hele curve van serotonine waarden bij alle mensen met autisme spectrum stoornissen, of dat
er sprake was van een hyperserotonerge subgroep binnen de groep met autisme spectrum stoornissen.
Serotonine transporter gen varianten en autisme spectrum stoornissen
In een volgend onderzoek werd het verband onderzocht tussen functionele varianten van het serotonine transporter gen enerzijds,
en het risico op het hebben van autisme en de ernst van aan autisme gerelateerde gedragsdomeinen anderzijds. Twee varianten van
het serotonine transporter gen, die worden verondersteld invloed te hebben op de expressie van dit gen, werden onderzocht.
Handboek PDD-NOS Column: december 2006
Er werd geen significant verband gevonden tussen het risico op het hebben van een autisme spectrum stoornis en deze varianten.
De ernst van rigide, stereotiep en dwangmatig gedrag bleek samen te hangen met een van de twee varianten. Hoewel deze bevinding
replicatie behoeft, wijst deze uitkomst erop dat verder onderzoek naar de rol van varianten van het serotonine transporter gen
belangrijk is. Samen met reeds bekende gegevens uit eerdere onderzoeken draagt dit onderzoek bij aan de vaststelling dat het
serotonine transporter gen een kwetsbaarheidsgen is voor autisme spectrum stoornissen.
Mechanisme van de plaatjes hyperserotonemie: aanbod van serotonine aan het bloedplaatje
De hoeveelheid serotonine in bloedplaatjes wordt globaal gezien bepaald door twee processen: de manier waarop het bloedplaatje
omgaat met serotonine en de hoeveelheid serotonine die aan het plaatje wordt aangeboden. Een verhoogd aanbod van serotonine
aan het bloedplaatje zou worden veroorzaakt door een verhoogde productie van serotonine in de darm. Een eventuele verhoging van
de productie van serotonine in de darm is onder andere te onderzoeken door afbraakproducten van serotonine in de urine te meten.
Hoewel op basis van de beschikbare literatuur tot op heden de manier waarop het bloedplaatje omgaat met serotonine het
belangrijkste mechanisme lijkt, is er geen sluitend bewijs dat een verhoogd aanbod van serotonine helemaal geen rol speelt.
In twee groepen kinderen met autisme, één groep met een verhoogd serotonine in bloedplaatjes en één groep met een normaal
serotonine, werd de uitscheiding in de urine van verschillende stoffen betrokken bij de serotonine huishouding onderzocht
(5 hydroxy-3-indoleacetic acid (5-HIAA), het belangrijkste afbraakproduct van serotonine, serotonine en 6-sulfatoxy-melatonine
(6-SM, het afbraakproduct van melatonine)). De resultaten van de studie geven geen uitsluitsel over de rol van serotonine
productie in de darm in de verhoging van serotonine in bloedplaatjes bij mensen met autisme. Hoewel de uitscheiding in urine
van 5-HIAA en serotonine was verhoogd in de groep met een verhoogd serotonine, waren de verschillen net niet significant.
Wel werd een significant lagere uitscheiding in de urine van het afbraakproduct van melatonine, 6-SM, gevonden. De exacte
betekenis hiervan is vooralsnog onbekend.
Conclusies en verder onderzoek
De uitkomsten van dit onderzoek tonen aan dat serotonine een, waarschijnlijk belangrijke, rol speelt bij autisme spectrum
stoornissen. Hoewel een aantal vragen met betrekking tot de hyperserotonemie van autisme spectrum stoornissen lijkt te zijn
beantwoord, lokken de bevindingen vele nieuwe fascinerende vragen uit. Deze scheppen mogelijkheden voor het ontwikkelen van
nieuwe hypothesen en verder onderzoek. De klaarblijkelijke bimodale verdeling van plaatjes serotonine waarden onderstreept
de mogelijke waarde van deze biologische marker voor verschillende soorten onderzoek, zoals medicatieonderzoek, beeldvormend
onderzoek en genetisch onderzoek naast, of in plaats van, gedragsmaten. Met nadruk moet gesteld worden dat de klinische
betekenis en de bruikbaarheid van plaatjes serotonine voor autisme spectrum stoornissen moet nog worden vastgesteld en gebruik
van plaatjes serotonine metingen heeft vooralsnog geen enkele plaats in de individuele zorg voor patiënten. Desondanks geven
de resultaten van dit onderzoek voldoende aanleiding tot het verder onderzoeken van de bruikbaarheid van deze marker in het
onderzoek naar en de behandeling van autisme spectrum stoornissen. De functionele varianten van het serotonine transporter
gen, evenals andere polymorfismen in dit gen blijken belangrijk voor gedrag gerelateerd aan autisme. Hoewel de relatie tussen
autisme spectrum stoornissen en het serotonine transporter gen zeer complex is, zou het serotonine transporter gen moeten
worden meegenomen in verder onderzoek naar het serotonine systeem bij autisme spectrum stoornissen. Het mechanisme dat ten
grondslag ligt aan de verhoging van de waarden van plaatjes serotonine in autisme spectrum stoornissen is onbekend. Volgend uit
de bevindingen van ons onderzoek zou een mogelijk verhoogd aanbod van serotonine aan het bloedplaatje meer aandacht moeten
krijgen. In verder onderzoek naar dit mechanisme zou echter ook, zoals eerder genoemd, de invloed van serotonine transporter
gen varianten moeten worden meegenomen. Toekomstig onderzoek, dat onder andere bij Accare in Groningen zal plaatsvinden, zal
zich richten op enerzijds de biochemische achtergronden van een verhoogd serotonine in bloedplaatjes anderzijds zal het
onderzoek zich richten op de praktische toepasbaarheid en betekenis van deze biologische marker bij autisme spectrum stoornissen.
Vragen?
e.j.mulder@accare.nl
(dit artikel is een aangepaste versie van een artikel dat verscheen in Accare Nieuws, het interne nieuwsbulletin van Accare,
van november 2006)
