Jaargang 8
Nummer 11 - november 2010
Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb

Bijwerking: Atomoxetine, methylfenidaat en spontane ejaculatie

Introductie Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is een stoornis met een hardnekkig patroon van onoplettendheid en/of hyperactiviteit dat meer voorkomt en erger is dan meestal wordt waargenomen bij personen op een vergelijkbaar niveau van ontwikkeling. Circa 3 tot 5% van alle kinderen krijgen de diagnose van ADHD.[1]. Methylfenidaat (Ritalinģ, Concertaģ) en atomoxetine (Stratteraģ) zijn de meest voorgeschreven medicijnen voor de behandeling van ADHD.

In 2008 gebruikten 103,730 patiŽnten methylfenidaat, terwijl atomoxetine door 5686 patiŽnten werd gebruikt [2].

Spontane ejaculatie is het voorkomen van een ejaculatie zonder enige stimuli. Er bestaat geen informatie over hoe vaak deze ejaculatiestoornis voorkomt [3].

Dit rapport beschrijft het voorkomen van spontane ejaculatie, terwijl de ADHD-medicijnen atomoxetine en methylphenidate werden geslikt.

Rapportages
Tot februari 2010 ontving Lareb twee goed gedocumenteerde rapportages van spontane ejaculatie terwijl atomoxetine en methylfenidaat werd gebruikt.

Rapport 1: atomoxetine
Deze rapportage is afkomstig van een psychiater en betreft een man tussen de 31 en 40 jaar oud, die atomoxetine (40 mg eens per dag) gebruikte voor ADHD. Drie weken na het begin van zijn behandeling, kreeg hij last van spontane ejaculatie, gevolgd door de drang om te urineren en dat tot wel acht keer per dag. De patiŽnt had geen seksuele gevoelens. In het verleden gebruikte de patiŽnt dexamfetamine, dat ook spontane ejaculaties veroorzaakte. De patiŽnt herstelde nadat hij gestopt was met dexamfetamine en atomoxetine. Er was niet aangegeven of de patiŽnt gelijktijdig ook andere medicijnen gebruikte.

Rapport 2: methylfenidaat
Deze rapportage van een gebruiker betreft een man tussen de 21 en 30 jaar oud, die spontane ejaculatie ervoer na pijn in de testikels en de drang om te urineren na het gebruik van methyfenidaat (15 mg drie keer daags). De patiŽnt had geen seksuele gevoelens op het moment van zijn spontane ejaculaties. De spontane ejaculaties kwamen vooral voor op momenten van stress en vermoeidheid. Het gelijktijdig gebruik van andere medicijnen werd niet genoemd. In het verleden heeft deze patiŽnt ook atomoxetine gebruikt dat ook spontane ejaculaties en drang om te urineren veroorzaakte. Op het moment van rapporteren gebruikte de patiŽnt nog steeds methylfenidaat en had nog steeds last van pijn aan de testikels en spontane ejaculaties.

Literatuur
Spontane ejaculatie wordt niet genoemd in de SmPC (productkenmerken) van methylfenidaat of atomoxetine [4,5]. In de literatuur vonden we geen gevallen van dit specifieke samenvallen.

Atomoxetine en methylfenidaat zijn allebei norepinephrine re-uptake inhibitors.

Een zoekopdracht in Medline van de gepubliceerde literatuur liet een paar gerapporteerde gevallen zien waarbij spontane ejaculatie voorkwam bij het gebruik van andere norepinephrine re-uptake inhibitors [6-8].

Een geval van spontane ejaculatie bij het gebruik van milnacipran is beschreven. Deze serotonine en noradrenaline re-uptake inhibitor is niet geregistreerd in Nederland. Een man van 31 jaar oud begon met milnacipran voor zijn depressie. Vier weken na het begin van zijn gebruik van milnacipran, kreeg hij een ejaculatie zonder orgasme na defacatie eens per 2 tot 3 weken. Na het stoppen van de behandeling, stopte ook de spontane ejaculatie. [6].

Een ander geval van spontane ejaculatie werd beschreven bij het gebruik van zotepine. Zotepine is een remmer van dopamine, serotonine en norepinephrine en is niet geregistreerd in Nederland. De patiŽnt gebruikte zotepine voor de indicatie van psychotische symptomen en ervoer vele keren per dag spontane ejaculatie. Seksuele stimulatie was niet aanwezig en de ejaculaties werden niet geassocieerd met een plezierige associatie. Haloperidol werd tegelijkertijd voorgeschreven voor schizofrenie. Na het stoppen met zotepine herstelde de patiŽnt van de spontane ejaculaties [7].

Reboxetine is een norepinephrine re-uptake inhibitor en is ook niet in Nederland geregistreerd. Een 44-jaar oude man met depressie ondervond een zaadlozing en ejaculatie gedurende stoelgang en urineren tijdens het gebruik van reboxetine. Deze patiŽnt had een plezierige sensatie tijdens de ejaculaties. Nadat reboxetine vervangen was door sertraline, verdwenen zijn spontane ejaculaties binnen twee weken [8].

Databases
Ejaculatie stoornis is de dichtst in de buurt komende MedDRA-term om spontane ejaculatie te beschrijven.


Handboek PDD-NOS Column: november 2010

Op 3 februari 2010 bevatte de database van de World Health Organization (WHO) 74 gevallen van ejaculatie stoornis samen met het gebruik van atomoxetine. Ejaculatie stoornis werd zes keer genoemd in samenhang met het gebruik van methylfenidaat.

Op 3 februari 2010 bevatten de Eudravigilance database geen gevallen van met atomoxetine geassocieerde gevallen van spontane ejaculatie in gevallen die waren opgenomen onder de voorkeursterm 'ejaculatie stoornis'. Voor wat betreft methylfenidaat bevatte de Eudravigilance database een tweetal gevallen van ejaculatie stoornissen. In ťťn geval was deze stoornis niet gespecificeerd, terwijl in het andere geval onvruchtbaarheid de voornaamste medische conditie was.

Mechanisme
Ejaculatie is een complex mechanisme met een centrale en perifere route in het centrale zenuwstelsel. Bij de mens is de perifere route adrenergisch en voornamelijk vergemakkelijkt door norepinephrine. Adrenergische activiteit kan het starten van de ejaculatie versnellen en kan spontane ejaculatie opwekken [8]. Bij ratten werd ejaculatie opgewekt door toediening van p-chloroamphetamine, dat catecholamines en serotonin vrijgeeft [9].

Methylfenidaat is chemisch gezien gerelateerd aan amfetamine en dexamphetamine is een amphetamine. Amfetamines gedragen zich als re-uptake inhibitors van norepinephrine, serotonine and dopamine. Atomoxetine is een norepinephrine re-uptake inhibitor. Hypothetisch gezien kan door de remming van de re-uptake van van norepinephrine meer noradrenaline beschikbaar komen. Hierdoor kan de ejaculatoire vertraging verminderen en een spontane ejaculatie plaatsvinden.

Discussie
Lareb ontving ťťn rapport van spontane ejaculatie bij het gebruik van methylfenidaat en ťťn rapport van spontane ejaculatie bij het gebruik van atomoxetine. Dit aantal rapportages is niet uitzonderlijk hoog, maar de drempel voor patiŽnten om spontane ejaculaties te melden is ook hoog. Niet alle klachten van spontane ejaculaties zullen aan artsen gemeld worden.

Dezelfde redenen kunnen ook het lage aantal gevallen verklaren die in de literatuur wordt beschreven. Toch werden er een paar aan medicatie gerelateerde gevallen van spontane ejaculatie gevonden.

Het is mogelijk dat ook andere factoren van belang kunnen zijn bij het ontstaan van spontane ejaculatie, maar die hebben wij niet kunnen vinden in de literatuur. Bovendien, de goed gedocumenteerde rapportages en de positieve dechallenge (stoppen met het medicijn) en rechallenge (opnieuw beginnen met het medicijn) suggereren een oorzakelijk verband.

De mogelijke termen, die gebruikt worden in de MedDRA terminologie zijn onvoldoende om spontane ejaculatie te beschrijven. Ejaculatie stoornis is de MedDRA term die het dichtst in de buurt komt om spontane ejaculatie te beschrijven.

Conclusie
De twee rapportages laten een mogelijke nieuwe bijwerking zien van spontane ejaculatie bij het gebruik van methylfenidaat en atomoxetine, die het gevolg kan zijn van de remming van de re-uptake van norepinephrine.

Referenties
1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statstical Manual of Mental Disorders, 4th Ed (DSM-IV) - 2005
2. CVZ. GIPdatabank. (version date: 9-6-2009, access date: 10-2-2010) www.gipdatabank.nl
3. Bemelmans, Meuleman: Infertility caused by ejaculation disturbances and anorgasmy in Nederlands Tijdschrift voor de Geneeskunde - 1997
4. Dutch SmPCs Stratteraģ. (version date: 29-9-2009, access date: 15-02-2010) www.cbg-meb.nl
5. Dutch SmPCs Ritalinģ. (version date: 04-02-2010, access date: 15-02-2010) www.cbg-meb.nl
6. Yoshida et al: Ejaculation after defecation without orgasm induced by milnacipran. The Journal of neuropsychiatry and clinical neurosciences - 2004
7. Wang et al: Zotepine-induced spontaneous ejaculation in International journal of clinical pharmacology and herapeutics - 2008
8. Sivrioglu et al: Reboxetine induced erectile dysfunction and spontaneous ejaculation during defecation and micturition in Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry - 2007
9. Clement et al: Role of peripheral innervation in p-chloroamphetamine- induced ejaculation in anesthetized rats in Journal of Andrology - 2006
Deze melding werd gedaan in juni 2010. Het is mogelijk dat ondertussen andere informatie beschikbaar is gekomen.

Voor de laatste informatie bezoek onze website www.lareb.nl